了解羟丙基-β-环糊精在伊曲康唑-非布替尼药物相互作用研究中对非布替尼吸收的影响

环糊精是广泛使用的药用辅料，特别是用于口服的不溶性化合物，例如伊曲康唑口服溶液，它在临床药物相互作用研究中常用于抑制细胞色素 P450 3A。由于环糊精通过与共配制药物形成包合物起作用，因此，如果在伊曲康唑药物相互作用研究中，它们与潜在的受害药物形成强复合物，可能会产生影响吸收的意外后果。这一观察结果是在布鲁顿酪氨酸激酶 (BTK) 抑制剂非布替尼和伊曲康唑的药物相互作用研究中得出的，其中，与对照组相比，伊曲康唑组非布替尼血浆浓度 (Cmax) 未出现预期的增加，而伊曲康唑组达到血浆浓度 (Tmax) 的时间有所延迟。体外测定出芬布替尼与羟丙基-β-环糊精之间的结合常数为2×105M-1，芬布替尼穿过Madin-Darby犬肾细胞单层的表观渗透性以环糊精浓度依赖性方式降低。这一观察结果在体内得到证实，在五肽胃泌素预处理的狗模型中，芬布替尼与或不与环糊精一起给药；Cmax降低、Tmax延长和粪便中芬布替尼回收率增加，复制了先前在健康志愿者中观察到的结果，并支持了以下假设：与环糊精的复合降低了芬布替尼的吸收速度和程度。基于生理的药代动力学模型用于将环糊精对芬布替尼表观渗透性的体外影响转化为体内对吸收的影响，然后使用狗体内药代动力学数据进行证实。